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Rodrigo Hermoza
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Diseño de péptidos antimicrobianos in silico

Los péptidos antimicrobianos son pequeñas proteínas que usan todos los seres vivos para defenderse de hongos y bacterias, pero los naturales son poco potentes. Creamos un algoritmo que los «evoluciona» en la computadora, mutándolos uno a uno, para diseñar péptidos nuevos más activos que los que existen en la naturaleza.

Algoritmo genético de mutación puntual sobre péptidos de DRAMP, guiado por un puntaje de descriptores de secuencia (activos vs. inactivos de UniProt); validación con propiedades fisicoquímicas, un clasificador entrenado con IC50 y estructura con AlphaFold2.

La historia

francia-peptidos-antimicrobianos.exe

  1. 01 / 04

    El problema

    Todos los seres vivos fabrican pequeñas proteínas para defenderse de hongos y bacterias: los péptidos antimicrobianos. Pero los naturales suelen ser poco potentes.

    Objetivo: diseñar péptidos antifúngicos más activos que los naturales. Datos: péptidos activos de DRAMP e intracelulares inactivos de UniProt.

  2. 02 / 04

    Por qué es difícil

    Con 20 aminoácidos posibles en cada posición, hay más combinaciones de las que cualquier laboratorio podría sintetizar y probar.

    Espacio de búsqueda ~20^L con L = 3–18: hace falta una función de puntaje barata que estime la actividad a partir de la secuencia.

  3. 03 / 04

    La idea clave

    Imitar a la evolución: cambiar una pieza a la vez y quedarse solo con los cambios que hacen al péptido más activo.

    Código reducido de 5 letras (tamaño, carga, polaridad) y descriptores con huecos «potenciadores» y «asesinos». Mutación puntual; se acepta si sube log((f_act + 1) / (f_inact + 1)).

  4. 04 / 04

    El resultado

    Más de 100 péptidos nuevos, con puntajes muy superiores a los naturales y la forma típica de los más activos, listos para probarse en laboratorio.

    Convergencia a hélices α anfipáticas catiónicas. Validación con momento hidrofóbico, carga, agregación y GRAVY, un clasificador discriminativo (IC50) y AlphaFold2.

  5. Qué sigue

    Siguiente paso previsto: medir su actividad real (MIC e IC50) en hongos. Fue un trabajo conjunto de cinco personas; mi aporte más directo fueron los datos.

Impacto

  • +100péptidos candidatos generados para síntesis y validación en laboratorio
  • Los péptidos generados alcanzan puntajes de actividad claramente superiores a los de la base de péptidos naturales
  • El algoritmo converge hacia hélices α anfipáticas con carga positiva, la estructura típica de los péptidos más activos
  • Clasificador de actividad con separación confiable entre péptidos activos e inactivos

Cómo funciona

  1. Datos. Péptidos activos de la base DRAMP y péptidos intracelulares inactivos de UniProt. Fue la etapa en la que más me involucré.
  2. Descriptores de secuencia. Cada aminoácido se reduce a un código de 5 letras según su tamaño, carga y polaridad. Luego, insertando huecos, se generan descriptores “potenciadores” (frecuentes en péptidos activos) y “asesinos” (frecuentes en inactivos).
  3. Evolución. Partiendo de péptidos de DRAMP, el algoritmo muta un aminoácido por iteración y conserva el mutante solo si mejora su puntaje de actividad, log((f_act + 1) / (f_inact + 1)). Péptidos de 3 a 18 aminoácidos.
  4. Validación. Se calculan propiedades fisicoquímicas globales (momento hidrofóbico, periodicidad, carga, agregación, GRAVY) y un clasificador discriminativo, entrenado con datos de IC50, confirma la actividad. La estructura de los candidatos se predice con AlphaFold2.

Detalles técnicos

  • Proyecto del programa Fil Rouge 2023 de Sup’Biotech (París). Tutores: Jean-Yves Trosset y Patrick Gonzalez.
  • Equipo: Magali De Carvalho, Hugo Grandjean, Rodrigo Hermoza S., Ekaterina Kukhtenko y Desmond A. Nde.
  • Siguiente paso previsto: caracterización in vitro (MIC e IC50) en especies de hongos.